，秦琼又辗转被杀父仇人靠山王杨林所赏识，成为杨林手下的十三太保。而后秦琼行走江湖所结识的好友及北平府罗成、张公瑾等人一同来历城县给秦琼母亲祝寿，却因为程咬金劫皇纲事泄漏，被杨林抓获，秦琼等救出程咬金后决定起义反隋，并于贾柳楼结义。

在徐茂功的建议下，秦琼单雄信等袭取瓦岗寨，以瓦岗为根据地，正式揭竿起义。程咬金称混世魔王、大德天子，秦琼为兵马大元帅，徐茂功为护师，单雄信、谢映登等为瓦岗五虎将。

瓦岗后来因为新君主李密用玉玺换萧妃，搞的众将士离心离德，秦琼程咬金等离开瓦岗到了洛阳，因见王世充为人奸诈，于是设计离开，投奔到李世民帐下，随李世民东征西讨，统一天下，被李渊封为护国公。后参与玄武门事变，助李世民登上帝位。

李世民起兵时才十八、九岁，年轻气盛，最瞧不得敌人在自己面前耀武扬威。要是打仗时在两军阵前看到对面敌人有嚣张的，就回头给身边的秦琼说“去灭了他。”

于是秦琼纵马持枪而出，独闯敌阵，在万军之中把那个嚣张的家伙给灭掉。——每次都是这样。

秦琼用的枪和一般人不一样，比一般人的要粗要大要重很多，跟随李世民打王世充的时候，秦琼在洛阳城下耀武扬威，把自己的枪插到地上，然后回去了。

王世充派手下人出去拔枪，十几个人一起拔没有拔出来。然后过了一阵秦琼回来了，一把手拔了出来。

公元616年，秦琼跟着张须陀征讨瓦岗，结果张须陀中计战死，秦琼带着其余部下归附裴仁基，后来裴仁基因为和萧怀静不和，杀死萧怀静后投降瓦岗，秦琼不得不跟着裴仁基。

宇文化及杀死杨广，秦琼跟着李密打宇文化及，第一次被宇文化及打散，但是秦琼挺身而出救了李密，并收散兵逆袭了战局，但是因李密负伤，胜仗中部将没有任何奖励，恰逢王世充来攻打瓦岗，李密军溃败，秦琼投降王世充，王世充任秦琼为龙骧大将军。

但是王世充在公元619年自封为帝，将裴仁基处死，秦琼与程咬金看不惯王世充为人，奔投李唐。之后秦琼为李世民父子效力，深得李渊的器重。

。